Nel corso dell'evoluzione dei mammiferi il potenziale neurogenico delle cellule staminali astrogliali potrebbe aver cambiato funzione: da riserva per la rigenerazione a riserva di plasticità. I risultati dello studio guidato dai proff. Federico Luzzati e Annalisa Buffo dell'Istituto di Neuroscienze Cavalieri Ottolenghi (NICO) dell'Università di Torino suggeriscono che nel cervello adulto questo potenziale staminale potrebbe quindi essere diretto verso cellule capaci di favorire il rimodellamento dei circuiti esistenti, più che di sostituire stabilmente i neuroni perduti.
RIPARARE O RIGENERARE?
LA DIFFERENZA TRA MAMMIFERI E ALTRI VERTEBRATI
Il nostro cervello non rigenera. La perdita di neuroni, come quella causata da traumi, malattie neurodegenerative o invecchiamento, può essere parzialmente compensata riorganizzando i circuiti esistenti, ma le cellule perdute non vengono sostituite. Al contrario, in alcuni vertebrati non mammiferi la rigenerazione del cervello è possibile.
In entrambi i casi le cellule del cervello sono prodotte durante lo sviluppo da un sottile strato di cellule staminali posto intorno ai ventricoli cerebrali, al centro del cervello, in quella che viene chiamata una nicchia staminale. Queste cellule madri appartengono alla linea astrogliale e al termine dello sviluppo smettono in gran parte di produrre neuroni, ma continuano ad occuparsene passando a funzioni di supporto e mantenimento dell'equilibrio del tessuto nervoso. Nei vertebrati non mammiferi, le cellule astrogliali interagiscono con i neuroni grazie a lunghi processi ma i loro corpi cellulari rimangono nelle nicchie: qui conservano il loro potenziale staminale che possono riattivare in seguito a una lesione, portando addirittura - in alcuni pesci e anfibi - alla rigenerazione del cervello.
DIECI ANNI DI RICERCHE PER DIMOSTRARE IL POTENZIALE STAMINALE NASCOSTO DEGLI ASTROCITI
Nei mammiferi, la linea astrogliale si è straordinariamente sviluppata, dando origine agli astrociti, cellule che, per rispondere alle esigenze di un numero sempre maggiore di neuroni, hanno finito per colonizzare l'intero cervello. Per molto tempo si è pensato che, abbandonando le nicchie staminali, gli astrociti avessero perso i loro "poteri staminali".
Tuttavia, studi condotti nel 2015 al NICO – Università di Torino dai gruppi dei prof. Federico Luzzati e Annalisa Buffo - in concomitanza con altri ricercatori del Karolinska Institute - hanno rivelato un potenziale staminale nascosto che gli astrociti possono risvegliare in risposta a lesioni cerebrali. In particolare, i ricercatori del NICO avevano mostrato che gli astrociti dello striato - una regione cerebrale coinvolta in patologie come la malattia di Huntington e il Parkinson - possono produrre nuovi neuroni per mesi in risposta a una lesione, proprio là dove altri neuroni sono stati perduti. Più di recente (Stem Cell Reports, 2024) hanno inoltre dimostrato che il modo in cui producono neuroni è pressoché identico a quello utilizzato dai loro antenati delle nicchie staminali adulte, indicando che l'intero tessuto nervoso può trasformarsi in una nicchia staminale attiva e rivelando un potenziale staminale inaspettato e straordinariamente ampio.
Ma se nei mammiferi il potenziale staminale è così ampio, perché la capacità rigenerativa del cervello si è ridotta? "Una possibile spiegazione – chiarisce il prof. Federico Luzzati del NICO – UniTo - risiede nell'eterogeneità di miliardi di neuroni che appartengono a migliaia di tipologie diverse: per generare tutta questa varietà cellulare, durante lo sviluppo le cellule staminali si specializzano infatti nella produzione di specifiche popolazioni. Nell'adulto il problema potrebbe non essere tanto la mancanza di cellule con potenziale staminale, quanto la possibilità di attivare quelle capaci di generare proprio i neuroni che sono stati perduti. In effetti, nei mammiferi adulti persistono soltanto due piccoli residui delle nicchie staminali dello sviluppo, che producono tipi neuronali molto specifici: interneuroni del bulbo olfattivo e neuroni granulari dell'ippocampo. Capire quali neuroni possano invece essere generati dagli astrociti dispersi nel tessuto del cervello diventa quindi una questione cruciale".
È stato proprio questo l'obiettivo del nuovo studio, pubblicato di recente su Stem Cell Reports dai gruppi del prof. Luzzati e della prof.ssa Annalisa Buffo dell'Istituto di Neuroscienze Cavalieri Ottolenghi – Università di Torino. Proseguendo il lavoro del 2024, i ricercatori hanno definito l'identità dei neuroni generati dagli astrociti dello striato in seguito a un danno eccitotossico.
INASPETTATA E TRANSITORIA: L'IDENTITÀ DEI NUOVI NEURONI
La dr.ssa Giulia Nato e il dr. Marco Fogli – ricercatori del NICO – Università di Torino, primi autori dello studio - hanno osservato che i nuovi neuroni maturano e sviluppano dendriti complessi. In collaborazione con il prof. Benedikt Berninger del King's College London, ne hanno registrato l'attività elettrica, dimostrando che ricevono segnali sinaptici da altri neuroni. Utilizzando un virus della rabbia modificato, capace di risalire i circuiti attraverso le connessioni sinaptiche, hanno quindi identificato l'origine di questi segnali, scoprendo che provengono in gran parte da regioni cerebrali distanti, come la corteccia e il talamo. I nuovi neuroni, dunque, maturano e si integrano nei circuiti ma, inaspettatamente, molti iniziano a scomparire dopo circa due settimane e pochissimi sopravvivono oltre cinque.
Le successive analisi dell'espressione genica hanno evidenziato una seconda sorpresa: i nuovi neuroni non appartengono infatti alle tipologie di norma presenti nello striato, ma a una famiglia che si pensava comprendesse soltanto neuroni del bulbo olfattivo. I ricercatori hanno però dimostrato che questa famiglia comprende anche neuroni che, durante lo sviluppo, si distribuiscono transitoriamente in diverse regioni del cervello, incluso lo striato.
"Non sono quindi i neuroni che ci saremmo aspettati per sostituire quelli perduti - commenta il prof. Federico Luzzati - Resta da chiarire quale sia il ruolo di questi neuroni transitori e se rappresentino una novità dei mammiferi o fossero già presenti nei loro antenati. Sappiamo però che la presenza di neuroni transitori durante lo sviluppo non è una novità. Costruire un cervello e farlo funzionare sono infatti due cose sovrapposte ma abbastanza diverse: durante lo sviluppo, alcune popolazioni di neuroni contribuiscono alla formazione dei circuiti nervosi, per poi scomparire una volta esaurita la loro funzione".
UNA NUOVA, MISTERIOSA RISERVA DI PLASTICITÀ
Questi risultati suggeriscono che nel corso dell'evoluzione dei mammiferi il potenziale neurogenico delle cellule astrogliali abbia cambiato funzione, da riserva per la rigenerazione a riserva di plasticità. Nell'adulto questo potenziale potrebbe quindi essere diretto verso cellule capaci di favorire il rimodellamento dei circuiti più che di sostituire stabilmente i neuroni perduti. "Il fatto che questo potenziale esista è sicuramente una buona notizia – conclude il prof. Luzzati – ma per coronare il nostro sogno rigenerativo bisognerà imparare a reindirizzarlo verso altri tipi di neuroni".