Un team di ricercatori e ricercatrici del laboratorio di Neurobiologia e Genetica Molecolare diretto dal Prof. Fiumara del Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino ha identificato un meccanismo biofisico fondamentale alla base della sindrome NEDAMSS, una rara patologia del neurosviluppo caratterizzata da regressione, disturbi del movimento, perdita del linguaggio ed epilessia. La ricerca è stata finanziata dalla Fondazione Telethon e dalla Fondazione Cariplo.
Lo studio, pubblicato sulla rivista internazionale Nature Communications, dimostra come mutazioni del gene IRF2BPL alterino profondamente il comportamento della proteina da esso codificata. I ricercatori e le ricercatrici hanno osservato come la proteina IRF2BPL vada normalmente incontro a un processo di separazione di fase liquido-liquido (LLPS), un fenomeno attraverso cui le proteine si organizzano in condensati dinamici all’interno della cellula.
In condizioni normali, IRF2BPL forma condensati intracellulari dinamici e reversibili, essenziali per la regolazione dell’espressione genica nei neuroni. Il gruppo di ricerca ha dimostrato che le mutazioni associate alla sindrome provocano la formazione di condensati aberranti, più stabili e meno dinamici rispetto a quelli fisiologici. Questi aggregati anomali si accumulano prevalentemente nel citoplasma e sequestrano la proteina normale prodotta dalla copia non mutata del gene, sottraendola alle sue funzioni fisiologiche nel nucleo cellulare. La conseguente deplezione nucleare di IRF2BPL funzionante innesca meccanismi molecolari patologici, tra cui l’aumento dell’espressione del gene WNT1, un noto fattore coinvolto nella malattia.
Attraverso modelli cellulari della patologia e analisi biofisiche avanzate, lo studio ha dimostrato che la separazione di fase aberrante altera la localizzazione subcellulare della proteina, la dinamica e la stabilità dei condensati e l’attività elettrica delle cellule neuronali. Questi risultati collegano direttamente un’alterazione biofisica della proteina a un danno funzionale delle cellule nervose.
Lo studio ha anche ridefinito l’organizzazione strutturale della proteina IRF2BPL, identificando regioni a bassa complessità coinvolte nella LLPS e un dominio centrale prima non identificato simile a domini proteici che legano il DNA. Questa nuova mappa funzionale aiuta a comprendere perché specifiche mutazioni siano particolarmente dannose e apre la strada a future correlazioni tra tipo di mutazione e gravità clinica della patologia.
“La ricerca – dichiara il Prof. Ferdinando Fiumara, Principal Investigator dello studio e docente presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Torino – suggerisce che la sindrome NEDAMSS e i disturbi correlati a IRF2BPL condividano meccanismi molecolari con altre patologie neurologiche in cui la formazione di aggregati proteici gioca un ruolo centrale, come alcune malattie neurodegenerative. Identificare la separazione di fase aberrante come meccanismo chiave offre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate”.
SU