Dal tumore invisibile a quello riconoscibile: nuova strategia per migliorare la risposta all'immunoterapia

L'immunoterapia rappresenta una delle rivoluzioni più importanti dell’oncologia moderna perché non colpisce direttamente il tumore, ma aiuta il sistema immunitario a riconoscerlo e combatterlo, con risposte che possono portare all’eradicazione della malattia anche in fase avanzata, come avviene in alcuni pazienti con melanoma e in alcune forme di tumore al polmone. Tuttavia, altri tumori solidi, tra cui la maggior parte dei tumori del colon-retto, del pancreas e della mammella, non rispondono oggi ai farmaci immunoterapici perché sono “freddi” dal punto di vista immunologico, cioè poveri di segnali capaci di attivare le difese immunitarie. Per questo l’immunoterapia non rappresenta ancora una risorsa per la maggioranza dei pazienti con questi tipi di cancro, che non hanno determinate caratteristiche biologiche e non possono beneficiare di questa opzione terapeutica. “Nel tumore del colon-retto solo una piccola quota dei casi metastatici, circa il 5%, presenta le caratteristiche molecolari che oggi permettono di predire una buona risposta all'immunoterapia; nel tumore del pancreas questa percentuale scende a circa l’1-3%, mentre nel tumore della mammella il beneficio è per ora limitato soprattutto a sottogruppi selezionati, tra cui alcune forme di tumore triplo negativo”, spiega Alberto Bardelli, direttore scientifico di IFOM e professore ordinario presso l'Università degli Studi di Torino.

Rendere visibile l’invisibile: è questa la sfida affrontata dallo studio i cui risultati sono appena stati pubblicati sulla rivista Cancer Discovery a cura di ricercatrici e ricercatori di IFOM, l’Istituto AIRC di Oncologia Molecolare, delle Università degli Studi di Torino e di Milano. I dati ottenuti hanno mostrato come una molecola sperimentale possa accendere “segnalatori” sul tumore, trasformarlo in un bersaglio per il sistema immunitario ed estendere il beneficio dell'immunoterapia a tumori che oggi ne sono esclusi. I ricercatori si sono concentrati in particolare su uno dei sistemi che mantengono fedele l’informazione contenuta nel DNA, il cosiddetto “mismatch repair”, il meccanismo cellulare che corregge gli errori che si accumulano quando il DNA viene copiato durante la replicazione cellulare. In modo apparentemente controintuitivo, i ricercatori non hanno cercato di preservarne la funzione, ma hanno trovato il modo di bloccarne temporaneamente l’attività.

“I risultati ottenuti con il nostro studio dimostrano che è possibile usare una molecola per trasformare un tumore inizialmente invisibile al sistema immunitario in uno riconoscibile e quindi trattabile con immunoterapia. È un cambio di paradigma: non colpiamo solo la crescita del tumore, ma ne riscriviamo il dialogo con l’organismo”, commenta Alberto Bardelli.

Fino a oggi si sapeva che i tumori con difetti naturali in questo sistema accumulano numerose mutazioni e diventano più facilmente riconoscibili da parte del sistema immunitario. Non era noto però che fosse possibile riprodurre farmacologicamente questo stato, inducendo artificialmente la stessa vulnerabilità. I dati hanno mostrato che questo è possibile grazie a NP1867, una piccola molecola sperimentale capace di bloccare in modo selettivo PMS2, una delle proteine chiave del sistema di “mismatch repair”. I ricercatori hanno effettuato esperimenti con cellule tumorali in coltura e animali di laboratorio con alcuni tipi di cancro, effettuando analisi genomiche longitudinali per seguire l’evoluzione delle cellule dopo trattamento prolungato con l’inibitore del meccanismo di riparazione del DNA. Dopo tale trattamento le cellule tumorali hanno acquisito le caratteristiche tipiche dei tumori naturalmente sensibili all'immunoterapia: un alto carico mutazionale, ovvero un grande numero di alterazioni genetiche, una presenza di nuovi antigeni e una maggiore immunogenicità. Le nuove mutazioni generate dal trattamento agiscono come piccoli “segnalatori molecolari”: producono proteine anomale che il sistema immunitario può riconoscere più facilmente, rendendo visibile un tumore che prima sfuggiva alle difese dell'organismo. L’originalità dell'approccio sta nel fatto di puntare a guidare l’evoluzione tumorale verso uno stato vulnerabile all’immunoterapia. Un cambio di prospettiva che non è passato inosservato alla comunità scientifica.

"Nel 2017 abbiamo pubblicato su Nature la dimostrazione che i tumori con difetti naturali del mismatch repair rispondono in modo straordinario all'immunoterapia. Quella scoperta ha posto una domanda precisa: possiamo indurre artificialmente questo stato nei tumori che oggi ne sono privi? Questo studio risponde sì. È un passo concettuale importante ed un cambio di prospettiva con implicazioni molto concrete per il trattamento di tumori oggi ancora resistenti", spiega Giovanni Germano, professore associato di Istologia ed embriologia umana al Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Università degli Studi di Milano e coautore dell’articolo.

Lo studio ha unito competenze di chimica farmaceutica, biologia strutturale, genomica e immunologia tumorale, grazie alla collaborazione tra IFOM, Università di Torino, l’azienda inglese NeoPhore, l’Università Statale di Milano e altri partner internazionali. Un ringraziamento particolare va a Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e all'European Research Council, senza il cui sostegno lo studio non sarebbe stato possibile.

“Il momento decisivo è stato osservare che, dopo un’esposizione prolungata al composto, le cellule tumorali accumulavano progressivamente le stesse firme mutazionali e l’instabilità dei microsatelliti tipiche dei tumori con deficit del ‘mismatch repair’. Quando poi questi tumori sono diventati sensibili all’immunoterapia, abbiamo capito che l’approccio non stava solo modificando il DNA, ma stava realmente riprogrammando la relazione tra tumore e sistema immunitario”, racconta la dottoressa Eleonora Piumatti, ricercatrice di IFOM e prima autrice dell’articolo.

Il vero momento “eureka” è arrivato quando i tumori derivati da cellule pretrattate con NP1867 hanno mostrato un ritardo di crescita e in alcuni casi una regressione completa dopo l’immunoterapia con anti-PD-1, mentre i tumori non pretrattati con NP1867 restavano completamente resistenti. In parallelo le analisi molecolari hanno evidenziato un aumento dei linfociti infiltranti, le cellule immunitarie che penetrano nel tumore, e una maggiore attivazione dei geni coinvolti nella presentazione degli antigeni, i segnali che rendono il tumore visibile alle difese immunitarie.

Le prospettive aperte dallo studio sono molto ampie: la possibilità di rendere sensibili all'immunoterapia tumori oggi refrattari, in particolare quelli colorettali e pancreatici, oltre ad altre neoplasie note per essere immunologicamente “fredde”. Il prossimo passo sarà sviluppare molecole con proprietà farmacologiche adatte alla somministrazione prolungata in modelli più complessi e avviare studi preclinici più vicini ai pazienti, per definire tempi, dosi e combinazioni terapeutiche ottimali per la sicurezza e l’efficacia.

“È un'avventura nata da una scommessa scientifica: che fosse possibile indurre artificialmente la stessa vulnerabilità immunologica che nei tumori con difetto naturale del mismatch repair porta a risposte eccezionali all'immunoterapia. Oggi abbiamo la dimostrazione che quella scommessa era fondata, anche se il percorso verso i pazienti richiederà ulteriori validazioni”, afferma Germano.

“L'obiettivo è ampliare il potenziale dell’immunoterapia proprio nei ‘big killers’ dell'oncologia moderna, come i tumori del colon-retto, del pancreas e della mammella, che ancora oggi restano in larga parte invisibili al sistema immunitario. La prospettiva è arrivare a farmaci capaci di creare, in modo controllato, una vulnerabilità immunologica laddove oggi non esiste. Il prossimo obiettivo è di sviluppare una molecola da utilizzare in sperimentazione clinica, così da ampliare il numero di pazienti potenzialmente candidabili all'immunoterapia”, conclude Bardelli.